人体器官芯片是颠覆性的生物新星吗?

随着未来研发的进步，器官芯片将是药品临床前研究最好的备选化合物评价模型，大大缩短现有药物开发时间，提高筛选化合物的准确度，降低研发成本。

众所周知，新药研发过程时间长，成本花费巨大，且失败率非常高。始于成百上千的可能对人类健康有积极影响的化合物，医药公司一般花费十余年甚至更长时间耗资数十亿美元进行研发，才能够从这些化合物中得到一两种可进入市场的药物。

现有的常规新药研发方法包括了体外细胞实验、动物实验、临床试验的全流程。其中，细胞实验和动物实验主要起到研究药物机制、毒理和药效的目的。然而，培养皿中的细胞培养和动物实验并不能完全对化合物进行预测，超过90%的药物在真实的人体环境中呈现出差异化的机理、毒性和疗效，导致了药物后续开发的失败和资金时间的浪费。

今年6月，《Science》杂志刊登了由美国宾夕法尼亚大学的Sunghee Estelle Park、Andrei Georgescu和Dongeun Huh共同撰写的综述Organoids-on-a-chip(器官芯片)1。该项技术有望成为解决上述新药研发痛点的最有利武器。甚至，相比于传统的仿生学类器官技术，文章指出，器官芯片能够更加精确控制局部环境，于体外模拟人体器官功能单元，在应用前景上更加优越。

传统的类器官(Organoids)是一系列来源于多能干细胞的自组织微型三维细胞聚集体，可模拟人体内同类器官的关键结构和功能特征，包括人体器官的发育、稳态和疾病。1然而，在三维培养中所生长出的细胞具有随机性1。这些细胞团随机组成不同的空间结构，使其局部环境的精确控制变得十分困难。器官芯片则是解决这一问题的最好办法。

器官芯片(Organs-on-a-chip)是仿生生物学和微加工技术的结合，利用微流控技术控制流体流动，结合细胞与细胞相互作用、基质特性以及生物化学和生物力学特性，在芯片上构建三维的人体器官生理微系统2。器官芯片系统能够将微组织/微器官的直径控制在毫米甚至微米级别，并且增强其营养交换，防止微组织/微器官的核心细胞的死亡。简单来说，器官芯片是一种用于体外模拟人体器官功能单元的微型细胞培养系统。

那么，器官芯片是如何将目标器官的结构和功能还原呢?Park博士在综述中列举了一项肺器官芯片的构建。

简单来说，要构建肺器官芯片，首先需要从解剖学上去还原分析肺泡的结构。通过还原发现，肺泡是由上皮细胞和内皮细胞组成的功能单元，中间由一个薄的间质隔开(图A)。为了在体外模拟肺泡的机构，需将这两个单元由三层构成一个在生理上接近的模型，一层为上皮细胞与空气相接触，一层为内皮细胞与培养液相接触，中间由一个薄的间质隔开(图B)。在结构学构建后，为了模拟呼吸引起的机械活动，细胞将通过向侧腔施加真空的方法进行周期性拉伸(图C)1。该项肺器官芯片满足了对肺模拟生化环境的构造，实现了药物与营养物质在细胞间的扩散，满足了细胞间的养分供应，模拟了因呼吸引起的肺部生理环境。因此，可用来进行肺部疾病与药物的研究与筛选。

除了单器官的模拟，器官芯片甚至能够实现多组织器官相互作用的模拟。在一项肠器官芯片系统中，肝脏、肠和胃类器官被培养1，通过微模式培养支架的制备及细胞生理生化梯度的引导，科学家探索药物在不同类器官间的逐步扩散。

器官芯片虽然是新兴的领域，但其实它的研究历史可追溯到2011年。当年9月，作为更安全有效的药物药理毒理筛选技术，器官芯片得到了美国NIH、国防部与FDA总计1.4亿美元的研发投入，因此其也在美国与欧洲最先兴起。

2017年4月，美国FDA宣布和美国波士顿器官芯片公司Emulate合作测试肝脏芯片，探索其是否能代替动物实验。Emulate创始人来自于哈佛大学Wyss生物创新工程研究所，该研究所在全球率先研究器官芯片技术。Emulate的相关专利技术也得到了哈佛大学的技术授权。目前Emulate经历了三轮融资合计两亿美元，即将登陆纳斯达克。

荷兰Mimetas公司则是欧洲最具代表性的器官芯片研发制造商，其创始人Paul Vulto博士来自于荷兰莱顿大学，公司已经与多个全球top20的药企合作，在器官芯片销售数量方面处于行业领先地位。另外，经历两轮融资后，Mimetas近期正在积极探索，以实现在中国市场的商业化。

此外，英国CN Bio Innovations公司、Nortis公司、Xona公司和德国TissUse公司等全球器官芯片研发生产商也在从肾脏芯片、血脑屏障芯片、肿瘤芯片，甚至多器官串联芯片等多角度开发器官芯片领域。随着未来研发的进步，器官芯片将是药品临床前研究最好的备选化合物评价模型，大大缩短现有药物开发时间，提高筛选化合物的准确度，降低研发成本。器官芯片的发展将在一定程度上取代传统体外细胞学和动物活体实验的市场，该替代趋势也被FDA与Emulate的一系列合作及支持所验证，这将是一个百亿美元级别的市场。

我国器官芯片团队基本集中在高校和研究所，尚处于早期商业化阶段。

参考文献：

1. Park et al., Organoids-on-a-chip. Science 364, 960–965 (2019) 7, June 2019.

2. Fang Yu, Walter Hunziker, and Deepak Choudhury. Engineering Microfluidic Organoid-on-a-Chip Platforms. Micromachines 2019, 10, 165; doi:10.3390/mi10030165.